El Virus de Moquillo Canino ¿Un viejo conocido?

El Virus de Moquillo Canino ¿Un viejo conocido?

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Aunque la Encefalitis por Virus de Moquillo (EVM) ha sido reconocida desde hace más de 200 años, el virus del moquillo o distemper canino (VMC) fue descubierto por Carré en 1905, hace apenas 110 años. Es el causante de la enfermedad multisistémica más difundida y contagiosa para los cánidos y otras 9 familias de mamíferos (Mustelidae, Procyonidae, Ursidae, Viverridae, Hyaenidae, Phocidae y Felidae), en las que causa verdaderos estragos.

Los datos históricos sugieren que la primera descripción válida de la enfermedad ocurrió probablemente en Perú en 1746, observada como una enfermedad altamente contagiosa en los perros nativos. Luego de esta epizootia, el VMC fue exportado desde Sudamérica a Europa y se diseminó en ese continente, primero en España e Inglaterra en 1760, después en Italia e Irlanda en 1764, y posteriormente en Rusia en 1770. En Madrid se comunicó la muerte de 900 perros en un día en el año 1763. En 1767, una gran cantidad de perros murió en Louisiana, Estados Unidos, pero no quedó claro si la diseminación ocurrió a partir de perros contaminados provenientes de Europa o de Sudamérica.

Aunque la enfermedad ha sido controlada exitosamente a través de la vacunación en los países desarrollados, es necesaria una continua vigilancia epidemiológica a través de acciones sanitarias adecuadas y permanentes pare evitar su reaparición. En Australia, por ejemplo, ante la aparición de brotes aislados en los suburbios de Sidney, Norris describió la situación como la ʺreemergencia de un viejo enemigoʺ. La enfermedad continúa siendo endémica en muchas regiones, e inclusive ha sido diagnosticado en poblaciones de perros vacunados, que pueden verse afectados por fallas vacunales o por algunas formas especiales crónicas de la EVM. En Canadá se diagnosticaron recientemente 4 casos atípicos en perros adultos vacunados, con signos supratentoriales de presentación aguda.

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Siempre pensé que el VMC es como esos vecinos que vemos a diario pasar por la puerta de nuestra casa. Sabemos cuáles son sus horarios pero no sabemos a dónde va ni de dónde viene, y mucho menos dónde y de qué trabaja. Sabemos su nombre pero no su apellido. Sabemos que tiene familia pero no la podríamos describir con precisión. Sabemos el edificio en el que vive, pero no el número de su apartamento. Pensamos que lo conocemos bastante bien simplemente porque lo vemos cada día de nuestra vida, pero si nos interrogan a fondo acerca de él tendríamos más dudas que certezas. Creo que ese desconocimiento es una de las causas que fortalecen la letalidad del virus.

De cualquier forma, no debemos subestimarlo… Presenta altísimas tasas de mortalidad, apenas inferiores a las de la rabia. Aunque (y gracias a Dios), es muy sensible al medio ambiente, su alta infectividad y su constante eliminación a través de todo tipo de secreciones, exudados y fluidos corporales a partir del día 7 pos infección permiten que se disemine rápidamente en el ecosistema gracias a la existencia de animales infectados, que eliminan el virus antes de manifestar signos clínicos. La naturaleza de la enfermedad es variable, y el curso depende en gran medida de las complejas interacciones entre las características biológicas del virus (atenuación, tropismo y polimorfismo genético) y el sistema inmune del huésped (grado de madurez, refuerzo, especificidad y eficiencia) siendo este último uno de los principales factores en determinar el curso, las consecuencias y la letalidad de la infección.

En los últimos 20 años, el reconocimiento que la infección por el VMC es responsable de varios tipos de encefalitis canina morfológicamente distintas, pero con grandes similitudes a la enfermedad asociada al virus del Sarampión en los humanos, ha promovido el estudio de las relaciones entre el VMC y sus huéspedes como un modelo para las enfermedades neurológicas causadas por morbilivirus.

Estadios de la enfermedad

La progresión de las lesiones en la EVM puede ser clasificada en base al reconocimiento de las alteraciones histológicas, que responden a patrones bien establecidos. De acuerdo al grado de desmielinización e inflamación en el interior de la sustancia blanca se ha descrito un estadio agudo y uno crónico. Básicamente, se considera que las lesiones iniciales, agudas, de la EVM están mediadas por el virus, mientras que la progresión a las alteraciones de tipo esclerosantes en forma de placas, crónicas, se encuentran puramente determinadas por complejas reacciones inmunopatológicas. Considerando además los cambios reactivos y la presencia de malacia en la sustancia blanca, las lesiones desmielinizantes han sido caracterizadas con mayor detalle en 4 etapas progresivas: hiperaguda, aguda, subaguda y crónica.

En la etapa hiperaguda el virus despliega una serie de rápidos mecanismos que permiten neutralizar y evadir la respuesta inmune antiviral innata y adaptativa del huésped, provocando severa linfopenia entre el primer y séptimo día pos infección, con una disminución de hasta el 80% de las células mononucleares periféricas, y un alto porcentaje (40-60%) de linfocitos T y B infectados.

En el estadio agudo, las lesiones desmielinizantes no inflamatorias observadas se desarrollan en un escenario de severa inmunosupresión. Los mecanismos de desmielinización han sido estudiados exhaustivamente, y se ha comprobado que son directamente inducidos por el VMC, ya que existe una clara correlación entre la ocurrencia de desmielinización y la replicación viral en las células de la sustancia blanca. La infección restrictiva de los oligodendrocitos sería el mecanismo de desmielinización primaria; la alteración de la población de astrocitos, que constituyen el principal tipo de célula infectada, constituye un mecanismo de desmielinización secundaria por daño a los oligodendrocitos y/o destrucción de la vaina de mielina por medio de lo que se ha denominado efecto espectador.

En el estadio subagudo la interacción entre los receptores de hialuronato CD44 y las metaloproteinasas de matriz (MPM), que se encuentran sobreexpresadas por la infección de los astrocitos y de la microglía, conduce a la apertura de la barrera hematoencefálica (BHE), que junto a la secreción de citocinas promueve el inicio del proceso inflamatorio en las meninges y el parénquima del SNC.

De esta manera, se establece un verdadero ʺefecto tsunamiʺ en el que la severa inmunosupresión sistémica inicial que acompaña la infección del SNC permite la diseminación del VMC, mientras la desregulación inmune posterior facilita la producción incesante de citocinas proinflamatorias en un parénquima que no es capaz de responder adecuadamente a ellas.

En el estadio crónico las reacciones inflamatorias conducen a la progresión del daño tisular y juegan un importante papel en la desmielinización, debido a las complicaciones inmunopatológicas que suceden durante el intento del organismo de remover al virus del SNC. Aunque el fenómeno inflamatorio está relacionado a la eliminación del virus de las lesiones del SNC, se ha observado que el VMC puede persistir en la sustancia blanca, fuera de las áreas de desmielinización o en su periferia inmediata. Esta persistencia viral es la clave en la patogénesis de las lesiones crónicas, y contribuye al mantenimiento y a la progresión del daño.

Manifestaciones clínicas

Independientemente de los patrones histopatológicos que caracterizan la progresión de la enfermedad, se han reconocido muchas manifestaciones o síndromes de la EVM. Se ha sugerido que las formas de presentación clínica pueden variar de acuerdo a la neurolocalización de la lesión, la edad y el estado inmunológico del individuo afectado, el patrón histológico de la enfermedad y la cepa viral. El tipo de manifestaciones neurológicas depende de la distribución del VMC en el SNC y de la localización de las lesiones, aunque con frecuencia no existe correlación clinicopatológica. La EVM se presenta frecuentemente como enfermedad neurológica multifocal, de comienzo insidioso y curso rápidamente progresivo; los signos clínicos reflejan la extensión de las lesiones en el SNC, aunque algunas veces las manifestaciones neurológicas sugieren una localización restringida, asociada a un síndrome neurológico distintivo.

Las manifestaciones neuropatológicas del moquillo nervioso son diversas, y las causas de tal variabilidad no están completamente establecidas. La mayoría de los esfuerzos se han concentrado en la investigación de los aspectos neuropatológicos más convencionales de la enfermedad; sin embargo, existen manifestaciones neuropatológicas no convencionales de la EVM, que podrían tener una elevada frecuencia en las poblaciones urbanas de los sitios geográficos donde la enfermedad es endémica como, por ejemplo, en la mayoría de los países sudamericanos.

El diagnóstico clínico del Moquillo nervioso se establece frecuentemente cuando los signos sistémicos preceden o acompañan a los neurológicos o ante la presencia de mioclonías, signo considerado casi patognómico de la enfermedad. Sin embargo, aunque en la mayoría de los casos la infección por VMC presenta las manifestaciones convencionales, se ha descrito enfermedad neurológica en ausencia de signos sistémicos y de mioclonías. Además, los signos sistémicos pueden faltar en casi 1/3 de los casos, y las mioclonías en más de la mitad. Por otra parte, el compromiso sistémico puede observarse en otras condiciones infecciosas del sistema nervioso, y las mioclonías pueden presentarse en otras enfermedades distintas del moquillo canino, por lo que la anamnesis y la presencia de signos sistémicos no son de utilidad para diferenciar la infección por VMC de otras enfermedades inflamatorias o infecciosas del SNC.

El reconocimiento de una enfermedad neurológica multifocal puede sugerir un trastorno inflamatorio/infeccioso, tal como sucede en el Moquillo Canino. En tal situación clínica debe realizarse un diagnóstico diferencial para otras enfermedades neurológicas que puedan provocar signos similares. Debe considerarse que, aunque la infección por VMC tenga un curso predictivo con signos neurológicos multifocales, en algunos casos puede presentarse con un inicio agudo y signos focales, confundiendo al veterinario clínico.

La infección por VMC ha sido observada simulando los aspectos clínicos y neuropatológicos de otras enfermedades neurológicas, y otras enfermedades neurológicas imitan los hallazgos esperados para el VMC.

Las manifestaciones neurológicas de la EVM han sido reconocidas bajo la forma de varios síndromes clínicos, que incluyen la encefalomielitis en perros inmaduros, la encefalomielitis multifocal en perros maduros, la encefalitis del perro viejo y la encefalitis pos vacunal. Sin embargo, también se han descrito otras formas de presentación menos convencionales como la polioencefalomalacia, la encefalomielitis crónica recidivante, la encefalopatía aguda y la encefalitis aguda, la polioencefalitis a cuerpos de inclusión, y la encefalitis necrotizante atípica de los cachorros.

Debido a la gran variabilidad de los signos clínicos, el moquillo no tiene una presentación que pueda considerarse como clásica. Por estos motivos, en las regiones donde el moquillo es endémico, el virus siempre debe considerarse en el diagnóstico diferencial en perros con enfermedad neurológica, en forma independiente al tipo, curso, extensión y naturaleza de sus manifestaciones.

¿Existe un tratamiento eficaz?

Pese a que el VMC es de distribución mundial y su infección es de elevada morbilidad y letalidad, a más de 100 años de su descubrimiento aún no existe un tratamiento que permita aumentar la sobrevida de los animales enfermos, aún en ausencia de secuelas severas. Debido a la inexistencia de protocolos terapéuticos estandarizados y de antivirales específicos, los tratamientos actuales persiguen controlar las infecciones oportunistas y los signos neurológicos desarrollados en el transcurso de la enfermedad. Los perros con encefalomielitis por VMC a veces se recuperan, por lo que el tratamiento debe ser intentado. El pronóstico es malo para los cachorros con signos sistémicos y neurológicos severos. Otros indicadores de pronóstico malo incluyen para o tetraparesia/plejía y convulsiones refractarias. No existe tratamiento específico, por lo que el tratamiento sintomático y los cuidados de soporte son importantes.

En todo caso, es importante considerar que el estadio agudo y crónico corresponden a procesos fisiopatológicos diferentes (inmunosupresión severa y exacerbación de la respuesta inflamatoria, respectivamente), y por lo tanto las estrategias terapéuticas deben ser diferentes en cada caso. Por ejemplo, el uso de inmunoestimulantes debería utilizarse en la fase aguda, y no en la crónica, que es cuano generalmente acuden los pacientes a la consulta.

Para minimizar el daño inicial sobre la mielina, el uso de antioxidantes, vitamina E (400 mg totales cada 8 horas), y altas dosis de vitamina A (18.000 U/kg/día durante 30 días) corresponden a medidas terapéuticas esenciales. Si bien se ha propuesto la utilización de vitamina C en el tratamiento de la infección por VMC, su uso debe restringirse por su capacidad de promover daño inmunomediado al potenciar la respuesta Th1 durante la activación de células T. En el caso del moquillo, este suceso ocurre generalmente después de los 21 días pos infección, momento en el que se está incubando silenciosamente la encefalopatía inmunomediada a través de la activación de linfocitos T autorreactivos. De esta forma, a diferencia de la vitamina A, el uso de vitamina C debe restringirse al período inicial de la infección, o a los protocolos de vacunación donde favorece el adecuado estímulo, desarrollo y refuerzo de la respuesta antiviral mediada por linfocitos Th1. La dosis propuesta es de 500 mg totales cada 12 horas.

El control de la inflamación del SN es uno de los puntos más importantes en el tratamiento de pacientes con signos neurológicos; sin embargo, el uso de corticoides es controvertido por su tendencia a promover influjo de glucosa a un tejido bajo estrés oxidativo y por los efectos secundarios del tratamiento crónico. Para resolver este problema existen dos alternativas terapéuticas, que han sido utilizadas en el tratamiento de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), andrografolido y rosiglitazona. La primera corresponde a una lactona dicíclica dipertenoide obtenida de los extractos de Andrographis paniculada, mientras que la segunda es una tiazolidinediona agonista de PPAR (de las siglas en inglés, Peroxisome Proliferator-Activated Receptor); ambas se caracterizan por inhibir NF-κB (factor nuclear kappa B), principal responsable de la activación de los genes de citocinas proinflamatorias, que corresponden a los mediadores más importantes del progreso de la enfermedad. El efecto modulador de estos fármacos tiene lugar a nivel de células dendríticas. Estas drogas representan alternativas terapéuticas que deben ser evaluadas como sustitutos de los glucocorticoides para el tratamiento de la enfermedad neurológica inmunomediada. La inhibición de NF-κB puede complementarse en forma adicional utilizando N-acetilcisteína, un agente antioxidante inmunomodulador cuyo mecanismo de acción incluye la inhibición de la unión de NF-κB al ADN y las consecuentes vías de metabolismo de fosfolipasa A2, la liberación de citocinas proinflamatorias y la actividad de metaloproteinasas, además de disminuir la expresión de ICAM-1. La dosis sugerida de N-acetilcisteína es de 35 mg/kg cada 8 hs.

La inexistencia de drogas antivirales específicas es una gran limitante en el tratamiento de animales infectados, especialmente considerando la elevada mortalidad del cuadro multisistémico. Actualmente se ha conseguido utilizar 2 drogas con efecto antiviral promisorio sobre VMC, azatioprina y ribavirina. La primera ha sido utilizada experimentalmente desde el año 2006 en el tratamiento de esta virosis, y a pesar de haber sido administrada inicialmente con el objetivo de controlar la naturaleza inmunomediada del cuadro neurológico, ha mostrado ser una muy buena alternativa terapéutica, logrando limitar el progreso del cuadro multisistémico, aumentar la sobrevida y disminuir la presentación del cuadro neurológico. Se administra en dosis de 1 mg/kg durante 2 semanas. Si es utilizada de manera inadecuada puede producir severas complicaciones como trombocitopenia, enterotoxemia e infecciones sistémicas derivadas de bronconeumonías y desequilibrios de la flora intestinal, requiriendo evaluación semanal del recuento de plaquetas y linfocitos, el uso de probióticos y una antibioticoterapia específica. Si bien el efecto antiviral de azatioprina fue cuestionado, se ha demostrado su capacidad para limitar la replicación de otro virus ARN, mediante la inhibición de la polimerasa viral ARN dependiente. La ribavirina inhibe la síntesis de material genético de virus ARN, poseyendo efecto terapéutico demostrado en las virosis causadas por sarampión. Se ha demostrado el efecto antiviral in vitro de ribavirina sobre el VMC, caracterizado por inhibir la replicación viral a muy bajas concentraciones del compuesto activo, medido como una disminución de la cantidad de ARN viral en células infectadas y de la capacidad infectante del virus luego de tres generaciones, fenómeno atribuido a la extinción de la progenie viral. Las dosis propuestas para el tratamiento son de 11 mg/kg cada 12 horas.

Los antibióticos se indican para controlar las infecciones oportunistas, debido a que el virus es inmunosupresor. En pacientes con convulsiones se administra medicación anticonvulsivante, que puede llegar a ser necesaria aún luego de la recuperación de otros signos. La epilepsia sintomática secuelar es una de las posibles consecuencias en los animales que logran recuperarse de la infección por VMC. El tratamiento de soporte requiere además un manejo nutricional acorde con el estado inmunológico del paciente.

Prevención

Ante la ausencia de tratamientos efectivos, la única forma de controlar el moquillo es vacunar a los animales susceptibles. La mayoría de las vacunas disponibles son producidas por adaptación del VMC a células aviares o cultivos celulares. Este tipo de vacunas es muy efectivo porque producen una inmunidad duradera. Las cepas virales adaptadas a células caninas inmunizan virtualmente al 100% de los perros susceptibles, pero esporádicamente pueden producir encefalitis pos vacunal en animales muy jóvenes. Las cepas con origen en células aviares son más seguras, pero la respuesta inmune comienza 2 o 3 días después que la provocada por las cepas virales adaptadas a células caninas, requieren títulos vacunales más elevados y, lo más importante, alguno de los animales susceptibles no logran desarrollar una inmunidad adecuada. Se ha descrito que los virus atenuados utilizados actualmente en vacunas polivalentes poseen un linfotropismo y una capacidad de inducir inmunosupresión residual, comprometiendo el balance de las respuestas inmunes. Adicionalmente, las vacunas polivalentes disponibles en el mercado tienen limitaciones en su poder de protección debido a la variabilidad genética (polimorfismo) del VMC, demostrándose una diferencia marcada en las características genéticas de las cepas vacunales y las causantes de brotes epidémicos en América del Norte, África, Europa, Japón y Argentina, tanto en poblaciones de caninos domésticos como silvestres. El análisis de polimorfismo genético ha demostrado diferencias significativas entre los virus de campo y las cepas utilizadas hace décadas en la producción de vacunas (Snyder Hill, Onderstepoort, Rockborn, Convac y Lederle). Dichos estudios han identificado 6 genotipos con una variación promedio de 10% en la composición del gen H. Esta variabilidad genética determina diferencias en la capacidad neutralizante de los anticuerpos derivados de la inmunización frente a otras cepas vacunales y diversos aislados de campo. Con los avances tecnológicos se están produciendo muchas vacunas recombinantes para proteger contra el VMC, evitando los riesgos potenciales de las vacunas a virus vivo modificado (encefalitis, retorno a la virulencia, inmunosupresión transitoria). Los virus portadores (Poxvirus del canario) son adecuados para ser utilizados en perros. Para desarrollar la inmunidad se utiliza material genético inserto del VMC (proteínas F y H) que producen una inmunidad protectora. Aun cuando se puede asegurar la inmunidad con estos productos, todavía es difícil igualar la eficiencia y duración de la vacunas a virus vivo modificado. Se espera que en el futuro inmediato este tipo de vacunas logren este objetivo y puedan dominar el mercado.

Una vacuna ideal debería ser diseñada solamente para VMC, considerando el polimorfismo genético propio del país o continente donde se desee aplicar programas de vacunación estratégica. Lamentablemente, a la fecha no existen estudios filogenéticos en los países latinoamericanos, en los que el virus tiene una gran prevalencia, que permitan desarrollar prototipos de vacuna que consideren las variantes genéticas circulantes a nivel local, especialmente de los antígenos más conservados entre ellas. Esto último limita a los médicos veterinarios a utilizar vacunas recombinantes diseñadas con material genético de cepas extranjeras, que no son los prototipos más adecuados para erradicar la enfermedad. El desarrollo de vacunas recombinantes que promuevan inmunidad estratégica es uno de los principales desafíos para el control del VMC, tanto en poblaciones urbanas como silvestres con bajo riesgo de infección, para erradicar el virus de los distintos ecosistemas en condiciones seguras.

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